Neurofibromatose

Neurofibromatose

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(por Helena Fernandes)

Antes de iniciar a nossa discussão dessa semana, vamos nos atentar para a seguinte história clínica:

 

Agora vamos literalmente para o começo de tudo. Durante o período embrionário, por volta da 3ª semana ocorre o processo de gastrulação, onde o disco embrionário passa a ser composto por três camadas: uma mais interna (endoderma); uma camada intermediária (mesoderma); e, uma camada mais externa (ectoderma).

Há então a organogênese, originando os diversos sistemas que compõem o indivíduo. O sistema nervoso (central e periférico) e a pele possuem a mesma origem embrionária, o ectoderma. É por este motivo que existem diversas doenças desses sistemas com manifestações em ambos, principalmente as de origem genética, a exemplo das neuroectodermatoses, com espectro clínico variado, tendo como maior representante a neurofibromatose (NF).

A neurofibromatose, de acordo com sua base genética, expressividade, frequência e manifestações clínicas, pode ser classificada em NF1 e NF2. Ambas são condições autossômicas dominantes, com penetrância em quase 100%, mas expressividade variada, não havendo predileção por sexo, raça ou etnia.

A NF1, também chamada de doença de von Recklinghausen ou NF periférica, é uma das doenças hereditárias mais comuns, acometendo 1 a cada 3.500 nascidos vivos, sendo responsável por cerca de 90% dos casos de neuroectodermatoses. Ela está relacionada a mutações no cromossomo 17 (17q11.2), que prejudicam a síntese de neurofibromina, a qual tem efeito supressor do desenvolvimento de tumores.

Já a NF2 (NF central) é mais rara, surge em 1 a cada 25.000 nascidos vivos, e sua mutação está localizada no cromossomo 22 (22q11.1-13.1), sendo relacionada à alterações na síntese da proteína merlina (ou schwannomina), que serve como ligadora entre o citoesqueleto e a membrana celular, além de desempenhar possivelmente função supressora tumoral, tendo sua mutação envolvimento na formação dos schawnnomas que fazem parte do quadro clínico da NF2.

As alterações patológicas podem envolver qualquer segmento do sistema nervoso, desde regiões centrais até as extremidades mais terminais dos nervos periféricos, não esquecendo ainda dos segmentos do sistema nervoso autônomo que também podem ser acometidos. Além das lesões neurais, alterações displásicas, hiperplásicas e neoplásicas afetam também pele, ossos, glândulas endócrinas e vasos sanguíneos.

Apesar das manifestações se darem principalmente após anos de nascimento, alguns podem apresentar já ao nascimento meningoceles torácicas e siringomielia.

 

A NF1 possui manifestações multiformes e progressivas. Muitos pacientes com a doença não se distinguem funcionalmente das pessoas normais. Com frequências, eles apresentam apenas lesões cutâneas e, ao procurar um médico, são diagnosticados em razão de um distúrbio do aprendizado, escoliose ou outro problema.

 

Diante disso, para a avaliação diagnóstica de indivíduos suspeitos de NF1, deve-se seguir os Critérios Diagnósticos revisados de 1997 pelo National Insitutes of Health Consensus Develpment Conference, sendo positivo pela presença de 2 ou mais critérios.

Assim, a neurofibromatose do tipo 1 possui diversas manifestações clínicas, que podem vir associadas ou independentes:

  • Lesões pigmentares: manifestação mais comum não neoplásica da NF1, com aspecto de café-com-leite, de tamanho variável. Sabe como ela surge? Pela inativação bialélica NF1 dos melanócitos!
  • Nevos: com ou sem hipertricose.
  • Tumores cutâneos: do tipo fibroma, sésseis ou pediculados (moluscos fibrosos), de consistência fibroelástica e indolor. Podem permanecer quiescentes até a puberdade, onde passam a crescer muito, chegando, em alguns casos, a alcançar proporções gigantescas.
  • Anormalidades esqueléticas: principalmente a cifoscoliose, mas outras também são típicas, como a hipoplasia da asa do esfenoide e a pseudo-artrose congênita de tíbia.

 

  • Anormalidades comportamentais: aproximadamente 10% dos doentes apresentam retardo mental, decorrente de malformações cerebrais (heterotopias corticais ou outras malformações da arquitetura cerebral). Outros estudos apontam ainda que pacientes heterozigotos para NF1 possuem defeitos na aprendizagem espacial do hipocampo e déficits de atenção e comportamento anti social.
  • Manifestações neurológicas: surgem num período mais tardio e podem coexistir com o quadro cutâneo ou ser totalmente independentes. No sistema nervoso periférico, a NF1 traduz-se pelos neuromas nos nervos raqueanos e/ou cranianos. Esses tumores podem determinar síndromes de compressão radicular e/ou medular, resultando em parestesias e paresias tronculares, sendo possível, em muitos casos, a palpação de nódulos nos nervos. Os nervos periféricos comprometidos com maior frequência são: ulnar, radial, mediano, nervos intercostais, ramos do plexo braquial e raízes da cauda equina. Já os nervos cranianos acometidos com maior frequência são o vestíbulo-coclear, seguido do trigêmeo e vago. Outras manifestações incluem: cistos da aracnoide, megaencefalia, hidrocefalia por estenose do aqueduto de Sylvius. Há ainda os gliomas do quiasma óptico, que são tumores cerebrais benignos compostos por vários tipos de células, incluindo astrócitos, oligodendrócitos, neurônios, micróglia e células-tronco.
  • Manifestações oftalmológicas: destacando o farcoma de retina. Trata-se de um pequeno tumor, bastante raro, que tem aspecto de uma mancha circular esbranquiçada com localização papilar.

No entanto, mesmo com inúmeras manifestações clínicas, deve-se estar atendo à idade do paciente, pois a apresentação da doença varia de acordo. Em crianças com NF1 são comuns as esfélides (sinal de Crowe) em regiões de pregas (axilas, regiões inguinais e pregas infra-mamárias). Já os neurofibromas, são lesões muito características e se evidenciam clinicamente à idade de 10 a 15 anos.

Cabem como diagnóstico diferencial:

  • Síndrome de Watson;
  • Síndrome de neuroma mucosa múltiplo;
  • Síndrome de McCune-Albright;
  • Síndrome de Legius;
  • Síndrome de Leopard.

O diagnóstico da NF1 é então essencialmente clínico, podendo lançar mão de dados heredológicos e exames complementares (biópsia cutânea e/ou do nervo, aspectos radiológicos). Não há tratamento específico, porém, a abordagem cirúrgica deve ser sempre considerada nos casos em que há comprometimento funcional ou compressão de estruturas importantes, como medula e o tronco.

Vamos dar uma pausa pra um café? …

Agora voltemos!

Falamos bastante sobre a NF1, mas não devemos nos esquecer da sua irmã: a neurofibromatose tipo 2! Como já dito, a NF2 é um desordem autossômica dominante, e diferentemente da NF1, suas manifestações surgem em torno dos 15 a 24 anos. A característica marcante dessa síndrome, sendo inclusive usada como critério diagnóstico, são os Schwannomas (tumores originários em células de Schwann) em nervos periféricos, assim como a presença de tumores medulares, meningiomas (principalmente da aracnoide e pia-máter), tumores craniais e deformidades oculares.

Uma grande característica é o desenvolvimento de tumores em um ou ambos os nervos vestíbulo-cocleares que, com a progressão, levarão a surdez, severos distúrbios de marcha, cefaleias crônicas e até mesmo alterações visuais. Sendo assim, os pacientes geralmente procuram o médico, ou são levados a ele, com queixas de déficits cognitivos e desenvolvimento, cegueira, perda da audição e dor neuropática. O sinal mais precoce referido é o aparecimento de uma pequena massa, sem forma definida, ou edema na pele causado pelo desenvolvimento do neurofibroma. Ocasionalmente, são observados tumores de medula que produzem astenia nos membros.

No diagnóstico utilizam-se critérios, unindo clínica e exames complementares (principalmente os de imagem).

Fazem parte dos diagnósticos diferenciais da NF2: meningioma de ângulo-ponto cerebelar e outros tumores cerebrais.

Os tumores bilaterais, ou schwannomas bilaterais, acontecem em 95% dos pacientes com NF2, e a hipoacusia bilateral ocorre em 60%. Ainda assim, os pacientes beneficiam-se do diagnóstico precoce, e dependendo de cada paciente, a cirurgia é indicada e consequentemente preserva-se a audição. O neuroma acústico pode ser pesquisado através de audiometria e resposta evocada auditiva. A remoção parcial e a descompressão do canal auditivo interno tem sido um procedimento de sucesso para se retardar a perda auditiva.

Analisando o trajeto do VIII par craniano, vemos que há uma íntima relação deste com o nervo facial. Por este motivo, algumas das manifestações clínicas também respeita a topografia do VII par. Uma preocupação existente no tratamento do schwannoma vestibular é a chance de ocorrer lesão de nervo facial durante cirurgias intracranianas, sendo que tem se tornado cada vez menor com o uso de microcirurgias, chegando a uma preservação anatômica em 89,7% dos casos, 32,9% com boa funcionalidade do nervo.

Você já consegue diferenciar bem a NF1 da NF2? Só para garantirmos, vamos a uma revisão bem ilustrada…


E para finalizar… que tal um último caso clínico??

Esse foi texto foi produzido por Helena Fernandes, estudante de medicina da Univasf, para seguir nas redes sociais confira o Instagram e contato por email: helenac.lucena@gmail.com

REFERÊNCIAS

ASSOCIAÇÃO MINEIRA DE APOIO ÀS PESSOAS COM NEUROFIBROMATOSE. Neurofibromatoses. Disponivel em: <http://amanf.org.br/a-neurofibromatose/>. Acesso em 13/07/2018.

ESPIG, A. F. et al. Neurofibromatose Tipo 1: Atualização. Rev Bras Clin Med,  v. 2008, n. 6. p. 243-248. 2008.

GELLER, M.; BONALUMI FILHO, A. Neurofibromatose. In: CARAKUSHANSKY, G. Doenças Genéticas em Pediatria. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001.

MOORE, K.L.; PERSAUD, T.V.N.; TORCHIA, M.G. Embriologia Clínica. 10.ed. São Paulo: Elsevier, 2016.

ROCHA, J.; CUNHA, K.L. 50 Casos Clínico em Neurocirurgia e Neurociência. 1.ed. Salvador: Sanar, 2018.

ROWLAND, L. P. MERRIT – Tratado de Neurologia. 11.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2007.

SANVITO, W.L. Síndromes Neurológicas. 3.ed. São Paulo: Atheneu, 2008.

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